高演做皇帝的时候，觉得祖珽有文采技艺，就招祖珽进入中书省，为自己掌握文书档案。

高湛还没有做皇帝之前，祖珽向高湛进献胡桃油，并且献媚说：“大王有天子之相。”高湛很高兴，做了皇帝之后，高湛将祖珽提拔为中书侍郎。祖珽看到奸臣和士开很受宠，就巴结和士开，二人狼狈为奸，做了很多坏事。

祖珽想做宰相，于是，找来好朋友刘遆，想通过刘遆，向皇帝高湛参奏宰相赵彦深等人的罪状，刘遆不敢转奏，赵彦深等人知道后，向高湛告状，高湛大怒，命人将祖珽捉来。

祖珽豁了出去，将赵彦深等人的罪行揭露出来，高湛很生气地说：“你这是在诽谤我。”

祖珽说道：“陛下也曾经将贫民子女掳入后宫为奴。”

高湛辩解道：“他们饥饿，我是好心收留他们。”

祖珽说道：“解救他们，开仓放粮即可。”

高湛怒不可遏，命人用刀子抵住祖珽的，用鞭子痛打祖珽一顿，还准备杀死祖珽。祖珽大叫：“陛下不能杀我，我为陛下配过金丹。”

高湛准备豁免祖珽，不料祖珽接着说道：“陛下只有一个范增，还不能容纳。”

高湛又生气了，命人用泥巴封住祖珽的嘴，祖珽边吐边说，高湛命人鞭打祖珽二百下，把祖珽放到地牢中，用油灯熏瞎祖珽的眼睛。

高湛死后，北齐皇帝高纬想启用祖珽。祖珽巴结高纬身边的红人陆令萱，陆令萱与大奸臣和士开商议，认为祖珽有胆气计谋，于是，和士开摒弃前嫌，与陆令萱一起在高纬面前保举祖珽说：“祖珽行为虽然轻薄，但是谋略过人，况且双目失明，不可能篡夺皇位。”高纬下诏，让祖珽官复原职。

祖珽十分嫉妒北齐大将军斛律光的威名，于是，祖珽就诬陷斛律光造反，昏君高纬听信谗言，杀害了斛律光，劲敌北周举国庆贺，说北齐再也没有什么可以忌讳的人了。

害死斛律光之后，祖珽又设计陷害了侍中高元海，祖珽独自掌管了尚书省的机密以及人事任命的大权，还监管兵马调度，权倾朝野，高纬遇到大事，一定会请祖珽来一起商量，祖珽走出内宫时，高纬经常安排几个太监搀扶瞎眼的祖珽。

祖珽执政之后，想整顿朝政，取消内宫阉人宦官的职权，陆令萱等人大怒，开始反击祖珽。高纬身边的宦官日夜不停地说祖珽的坏话，高纬很奇怪，问道：“这是怎么回事啊？”

陆令萱说道：“老婢女我死罪，我原以为祖珽博学多才，是个好人，没想到时间长了，我才发现他是个大奸臣。我向陛下举荐了祖珽，实在是罪该万死。”

高纬十分宠爱陆令萱，听了这些话，他对祖珽的信心全没有了，于是，罢了祖珽的朝官，将他外放到北徐州。

祖珽走后，北朝的朝政更加混乱，距离亡国越来越近了。